梅兴国：地沟油制药的标准和规范应先行

梅兴国：地沟油制药的标准和规范应先行

作者：梅兴国 来源：健康报 2012-9-13 10:57:29 0 0

近日，由媒体报道多家制药企业涉嫌采用含“地沟油”的豆油制药事件，消息一经发布，公众立刻会产生两个忧虑：“地沟油制药”会影响最终药品的质量吗？这种制药方式是企业唯利是图还是技术创新？可以说，市场又给药品监管出了一道难题。

在一个社会事件出现后，我们首先要从科学的角度进行分析和解读，这样才能使判断更接近真相：用“地沟油”培养微生物用于制药，不会对药品质量产生影响。当然，科学行为的推广必须要有健全的标准和严格的监管作为支撑。

制药原理：“地沟油”并未直接入药

“地沟油”是指由各种废油提取回收的油脂，在工业上叫做“再生油”。这个由餐桌诞生，又返回餐桌的怪物，已经令人谈“油”色变。因此，和它有关的种种事物都躲不开恶其余胥的命运。

据媒体报道，焦作健康元生物制品有限公司购买的掺杂地沟油的豆油，养大细菌，再通过酶法生产出7-氨基头孢烷酸（7-ACA）中间体，而7-ACA是头孢菌素关键性中间体。

（配图来源于网络，非原文图片）

要判断培养微生物的“地沟油”是否会对药品产生影响，我们首先要弄清楚抗生素的生产流程。如右图所示，抗生素的生产要涉及到在不同地点和环境条件的4个流程，这个过程中形成了4个有明确质控标准的产品。首先是在发酵车间，利用含有硫胺（氮源）和豆油（碳源）的培养基培养顶头孢霉菌。继而通过膜过滤和树脂吸附纯化、结晶制得纯净的头孢菌素C（产品1）。第二个步骤是在化工厂中，采用化学裂解法或酶裂解法将头孢菌素C经过一系列纯化精制工艺，得到中间产物7-ACA（产品2）。第三个步骤才进入到制药厂中，利用化学方法于7-ACA上连接不同的侧链，制成具有不同特点的头孢菌素类半合成抗生素，也就是原料药（产品3）。最后，将原料药制成可供临床应用的抗生素药品（产品4）。

在上述过程中，制药企业因用添加了“地沟油”的豆油作为培养基而受到调查。其实，“用地沟油制造药品”的说法并不准确，而应该是用含再生油的豆油培养微生物，而制药用到的仅是微生物的代谢产物。

其实，利用豆油还是再生油“养”微生物，所影响的只能是微生物的产量，即微生物长得好不好，产生的头孢菌素C多不多。7-ACA的质量决定于生产工艺和质控标准，与培养基中的物质无直接关系。

媒体在报道中还引用了2010 版药典的规定：“药用辅料的豆油为由豆科植物大豆的种子提炼制成的脂肪油。”从而说明制药企业的做法违反药典标准，实际上这是对制药环节的误读。培养微生物的豆油是化工原料，而并不是药典中的药品辅料，因此无需对照药典标准。

技术手段：杂质可剔除

药物获取的重要途径之一就是借助生物界的力量，从植物、动物和微生物中提取药物前体，再加以改造，进而制成药物。在这个过程中，很多原料和中间体也是“上不了台面的”，比如利用农家肥在土地上种植植物，或利用饲料饲养动物，也包括利用适当的培养基培养微生物。微生物的培养基主要包括氮源（如榨油工业废料：饼粕）、碳源（如制糖工业的下脚料：糖蜜）与矿物质（如动物骨粉、碳酸钙等），这些物质基本上是饲料级别的。

在化学药物的生产中，与头孢菌素类抗生素的生产过程相似的药品不计其数，如尿激酶、多西紫杉醇、低分子量肝素等。尿激酶是从大量的成人尿液中提取到的，粗提得到的尿激酶和7-ACA如出一辙，也要经过大量的分离和纯化才能达到药用级别，甚至是体内注射的纯度。抗癌药物多西紫杉醇需要先从红豆杉中提取中间体，再通过化学合成得到。但我们从未担心农家肥有残留而换用纯净化肥种植红豆杉。

很多人担心，地沟油是再生油，里面所含的杂质和化学物质会高于直接提取的豆油。这些杂质在原有的生产工艺中是否能完全剔除呢？这一点并不用担心。

7-ACA只是生产头孢菌素类抗生素的中间体，以它作为原料生产抗生素还需要经过多步化学反应，经过反复分离纯化，最终达到抗生素药品的纯度。以当今现代化的技术和设备，地沟油中的重金属以及其他物质可以被完全分离出去，而其中的各类油酯类物质则早已被霉菌当做碳源制造成了人类需要的产物。而且，“地沟油”在霉菌发酵的环节中是作为工业原料投入使用的，它拥有相应的工业使用要求，而非我们认为的食用要求。

加强监管：安全和环保可以兼得

如果将再生油用于霉菌发酵的环节并不会影响药品的质量，那么是否能将其“变废为宝”，而广泛地用于工业原料的生产呢？笔者认为，在规范的生产流程和严格的质控条件下是可行的。

再生油对于含有发酵工序的制药产业是不可多得的重要原料，也是降低成本的重要手段。不同的生产环节应有不同的原材料质量控制标准，我们不能用过高的标准来要求所有环节，这会造成社会资源和自然资源的浪费及产品成本的上升，对于国家医药产业的良性发展极为不利。试想若将用于工业微生物发酵的碳源都控制为食用级豆油，将会引起食用油供不应求，油价上涨，随之而来的是药品成本的大幅提高。

科技的进步是为了推进人类文明发展，降低人类生存成本，提高人类生产生活效率，而不应成为隔绝我们参与自然规律和自然循环的屏障。片面地追求高纯度、高洁净带来的是更大的能源消耗和成本增加。

但是，任何原材料必须经过严格的论证，才能用于食品和药品的生产环节。根据我国2010版《药品生产质量管理规范》（即新版GMP）的要求，企业应当建立药品质量管理体系，该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素。制药企业的质量管理部门应当对所有生产用物料的供应商进行质量评估，并定期对物料供应商进行评估或现场质量审计。新版GMP将对药品生产全过程管理的责任赋予生产企业，但是我国现在仅有少数企业通过了新版GMP的认证，制药企业尚难以承担对上游原料供应商，甚至全过程质量控制的重任。“地沟油变废为宝”这个“口子”如果要放开，从制度、标准到监管一定要做好充分的准备。

面对新的问题，我们必须科学地看待，理性地分析，只有这样，科技和社会才能进步，而不会被固执的思想扼杀在萌芽中。“地沟油制药”事件的发生，为“地沟油”的再利用找到了可能的途径，同时也给科研工作者和监管者提出了一个新的研究方向。（生物谷Bioon.com）

<本文作者系军事医学科学院梅兴国教授>

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